Salud

¿Podrían las mitocondrias ser la clave para un cerebro sano?

Algunos investigadores sospechan que estos ancestros bacterianos que viven dentro de nuestras células pueden contribuir a una amplia gama de trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Mucho antes de que los primeros animales nadaran a través de la superficie cubierta de agua del antiguo pasado de la Tierra, tuvo lugar uno de los encuentros más importantes en la historia de la vida. Una bacteria primitiva fue engullida por nuestro antepasado más antiguo: una célula solitaria que flotaba libremente. Los dos se fusionaron para formar una relación mutuamente beneficiosa que ha durado más de mil millones de años, el último brindando un hogar seguro y cómodo y el primero convirtiéndose en una potencia, impulsando los procesos necesarios para mantener la vida.

Esa es la mejor hipótesis hasta la fecha sobre cómo se formaron los componentes celulares, u orgánulos, conocidos como mitocondrias. Hoy en día, billones de estos descendientes bacterianos viven dentro de nuestros cuerpos, produciendo ATP, la fuente de energía molecular que sustenta nuestras células. A pesar de estar inseparablemente integradas en la maquinaria del cuerpo humano, las mitocondrias también llevan restos de su pasado bacteriano, como su propio conjunto de ADN.

Estas características hacen que las mitocondrias sean un elemento crítico de nuestras células y una fuente potencial de problemas. Al igual que el ADN dentro de los núcleos de nuestras células que forma el genoma humano, el ADN mitocondrial puede albergar mutaciones. La edad, el estrés y otros factores pueden alterar las muchas funciones de las mitocondrias. Además de eso, la lesión mitocondrial puede liberar moléculas que, debido a sus similitudes con las producidas por bacterias, nuestro sistema inmunológico puede confundirlas con invasores extraños, desencadenando una respuesta inflamatoria dañina contra nuestras propias células.

Hay un órgano que parece ser particularmente vulnerable al daño mitocondrial: nuestros cerebros hambrientos de energía. «Cuanto más exigente es una célula, más mitocondrias tiene y más crítica es la salud de las mitocondrias, por lo que hay más posibilidades de que las cosas salgan mal», dice Andrew Moehlman, investigador postdoctoral que estudia la neurodegeneración en el Instituto Nacional de Estados Unidos de Trastornos neurológicos y accidente cerebrovascular (NINDS). Según algunas estimaciones, cada neurona puede tener hasta 2 millones de mitocondrias.

Un pequeño pero creciente número de científicos ahora está centrando su atención en las contribuciones de las mitocondrias en la salud del cerebro. Los estudios en humanos y animales de laboratorio, aunque muchos de ellos aún son preliminares, sugieren que estos orgánulos podrían ser actores clave en prácticamente todos los tipos de trastornos cerebrales, incluidas afecciones del desarrollo neurológico como el autismo, enfermedades psiquiátricas como la depresión y la esquizofrenia y enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson. Incluso pueden estar en el corazón de un misterio perdurable para los investigadores que estudian los trastornos cerebrales: cómo interactúan las predisposiciones genéticas y las influencias ambientales para poner a las personas en riesgo de desarrollar estas afecciones.

Problemas en la central eléctrica

En la década de 1960, los investigadores descubrieron que las mitocondrias poseen un conjunto único de material genético. Las investigaciones revelaron que el ADN mitocondrial, como el de las bacterias, forma una hebra circular y codifica solo 37 genes, una mera fracción de las decenas de miles que se encuentran en el genoma humano.

Poco tiempo después, en la década de 1970, un estudiante de doctorado de la Universidad de Yale llamado Douglas Wallace desarrolló un interés en el ADN mitocondrial. Wallace razonó que, dado que las mitocondrias eran las principales productoras de energía del cuerpo, las mutaciones en su ADN conducirían a enfermedades. “En ese momento nadie pensó que fuera racional”, dice. No fue hasta 1988, cuando Wallace y sus colegas establecieron el primer vínculo entre una mutación en el ADN mitocondrial y una enfermedad humana, la neuropatía óptica hereditaria de Leber, una condición que causa ceguera repentina, que los investigadores médicos comenzaron a tomar la idea en serio, Wallace. recuerda.

Desde entonces, los investigadores han relacionado docenas de trastornos con alteraciones en el ADN mitocondrial y el ADN nuclear relacionadas con la función mitocondrial y, curiosamente, la mayoría de estos son de naturaleza neurológica o tienen algún efecto en el cerebro. Wallace, quien ahora es director del Centro de Medicina Mitocondrial y Epigenómica del Hospital Infantil de Filadelfia, tiene una explicación simple: a pesar de representar solo el 2 por ciento del peso corporal de un ser humano, el cerebro usa aproximadamente una quinta parte de la energía del cuerpo. De la misma manera que los aparatos de alta energía se verán afectados de manera desproporcionada cuando los niveles de voltaje caen durante un apagón metropolitano, incluso pequeñas reducciones en la función mitocondrial pueden tener grandes efectos en el cerebro, dice Wallace.

Wallace está particularmente interesado en cómo las mitocondrias podrían contribuir al trastorno del espectro autista. Los estudios realizados por varios equipos de investigación han revelado que  las enfermedades mitocondriales , una combinación de síntomas causados ​​por defectos en el orgánulo, son mucho más frecuentes en personas con autismo (5 por ciento) que en la población general (alrededor de 0,01 por ciento). Un 30 a 50 por ciento adicional de los niños con autismo muestran signos de disfunción mitocondrial, como niveles anormales de ciertos subproductos generados por la respiración celular, el proceso a través del cual se produce el ATP.

En algunas personas con autismo, los científicos han identificado diferencias genéticas en el ADN mitocondrial o en algunos de los miles de genes del genoma humano que se sabe que influyen en la función mitocondrial. Se necesita más trabajo para establecer si estas variaciones genéticas realmente causan o contribuyen al autismo, pero un estudio reciente con ratones insinúa que podría haber un vínculo. Wallace y sus colegas informaron a principios de este año en  PNAS  que una mutación específica en el ADN mitocondrial puede provocar rasgos similares al autismo en ratones, incluidas interacciones sociales deterioradas, nerviosismo y comportamiento compulsivo.

Las alteraciones genéticas no son la única forma en que las mitocondrias podrían contribuir al autismo. Ciertos factores ambientales, como los contaminantes tóxicos, se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar la afección. Richard Frye, neurólogo pediátrico e investigador del autismo del Phoenix Children’s Hospital en Arizona, y sus colegas han descubierto que esos factores también pueden perturbar la salud de las mitocondrias en personas con autismo. En un estudio, encontraron que la cantidad de contaminación del aire a la que estaban expuestos los niños con autismo antes del nacimiento alteraba las tasas a las que sus mitocondrias producían ATP. En otro, los investigadores encontraron correlaciones entre la exposición temprana a metales nutricionales como el zinc, así como a metales tóxicos como el plomo, y qué tan bien funcionaban los orgánulos en las personas con autismo más adelante en la vida. Juntos, dice Frye,

“Es demasiado pronto para sacar conclusiones firmes sobre muchas de estas cosas, pero seguro que parece que las mitocondrias están alteradas en muchos niños con autismo”, dice Frye. «Y las exposiciones ambientales, especialmente al principio, pueden estar programando las mitocondrias para que tengan diferentes tipos de fisiología respiratoria». 

Los investigadores también han encontrado signos de disfunción mitocondrial, como alteraciones en la forma en que metabolizan los azúcares para crear energía, en personas con esquizofrenia y depresión. Además, los estudios también sugieren que las mitocondrias pueden ser sensibles a un factor de riesgo de muchas enfermedades mentales: el estrés psicológico en los primeros años de vida. Por ejemplo, las personas que experimentan un evento traumático en la infancia parecen tener una mayor cantidad de genomas mitocondriales por célula. Este aumento en el ADN mitocondrial, que puede indicar la formación de nuevas mitocondrias, puede ocurrir para compensar problemas en el orgánulo, según Teresa Daniels, investigadora de psiquiatría biológica en la Universidad de Brown, donde está trabajando para abordar esta pregunta. Daniels es coautor de un artículo de 2020 en la  Revisión anual de psicología clínica. que analiza el  papel de las mitocondrias en los trastornos psiquiátricos .

Aunque la disfunción mitocondrial aparece en una amplia gama de trastornos cerebrales, aún no está claro si los defectos en estos orgánulos son una causa principal de estas afecciones o un efecto secundario, dice Robert McCullumsmith, médico-científico de la Universidad de Toledo que estudia los trastornos cerebrales. pero no participa en el trabajo sobre mitocondrias. “Es un problema del huevo y la gallina”, dice. Sin embargo, agrega McCullumsmith, es importante estudiar el papel de las mitocondrias en estos trastornos, y ve evidencia prometedora de que las terapias que se dirigen a las mitocondrias pueden terminar beneficiando a los pacientes, incluso si no curan estas afecciones.

Cuando el amigo se convierte en enemigo

Cuando las mitocondrias se dañan o se vuelven disfuncionales, una consecuencia es simplemente menos ATP y, por lo tanto, menos energía para las operaciones normales del cerebro. Pero otra forma en que las mitocondrias podrían contribuir a los trastornos cerebrales proviene de su pasado ancestral.

Como descendientes de bacterias, las mitocondrias tienen ADN y otros componentes que pueden liberarse cuando las células se lesionan o estresan y nuestro sistema inmunológico las confunde con una amenaza extraña. En 2010, investigadores de la Universidad de Harvard informaron de una rápida liberación de ADN mitocondrial en el torrente sanguíneo en personas con lesiones físicas graves, como fracturas o hemorragias causadas por un accidente automovilístico. Esto, a su vez, atrajo a las células inmunitarias y desencadenó una respuesta inflamatoria grave que imitaba la sepsis, una afección potencialmente mortal en la que el sistema inmunológico ataca los propios tejidos del cuerpo.

Unos años más tarde, A. Phillip West, que entonces era un postdoctorado en la Universidad de Yale, y sus colegas demostraron que el ADN puede filtrarse de las mitocondrias y activar el sistema inmunológico incluso en ausencia de lesiones tan graves, por ejemplo, cuando los orgánulos se volvió deficiente en una proteína clave.

La inflamación causada por la liberación de ADN mitocondrial puede contribuir al daño que se encuentra en enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, el Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), según un número creciente de estudios. En líneas de investigación separadas, los científicos han relacionado estos trastornos tanto con la inflamación como con la incapacidad de eliminar adecuadamente las mitocondrias defectuosas de las células. La inflamación provocada por las mitocondrias puede ser el eslabón perdido entre los dos.

Por ejemplo, las mutaciones en dos genes asociados con algunas formas de enfermedad de Parkinson hereditaria,  PINK1  y  PRKN  , provocan problemas en el proceso mediante el cual las mitocondrias dañadas se descomponen y eliminan de la célula. En 2019, un grupo liderado por Richard Youle en el NINDS demostró que en ratones con mutaciones en  PINK1  y  PRKN, induciendo daño mitocondrial (ya sea mediante ejercicio exhaustivo o alterando el ADN mitocondrial) activó moléculas inflamatorias. Esos animales también perdieron neuronas productoras de dopamina en sus cerebros y desarrollaron problemas con el movimiento, características de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, estos efectos no ocurrieron cuando los investigadores repitieron el experimento con ratones diseñados para carecer de una molécula inflamatoria importante. Juntos, estos hallazgos ilustraron que en los animales genéticamente predispuestos a la enfermedad de Parkinson, el estrés o los fallos en el ADN mitocondrial podrían desencadenar la inflamación que promueve la enfermedad.

Aunque se necesita más trabajo para establecer si el mismo proceso ocurre en humanos, «hay mucha evidencia de que la falla en mantener las mitocondrias saludables es uno de los eventos patológicos tempranos que conduce al desarrollo de los síntomas de Parkinson», dice Moehlman, coautor un artículo de 2020 en la  Revisión anual de biología celular y del desarrollo  con Youle que analiza cómo los  problemas en las mitocondrias pueden conducir a la neurodegeneración .

A medida que aumenta la evidencia de que la filtración de ADN mitocondrial es una mala noticia, algunos investigadores dirigen su atención al por qué. Muchos procesos pueden estar en juego, dice West, quien ahora es inmunobiólogo de la Universidad A&M de Texas. Un escenario, dice, es que el orgánulo expulsa niveles bajos y constantes de ADN a lo largo del tiempo, y cuando se ve agravada por factores genéticos o ambientales, esta acumulación puede alcanzar un umbral en el que ocurren las enfermedades.

El estrés psicológico podría ser uno de esos factores. En un estudio de 2019, Martin Picard, psicobiólogo mitocondrial de la Universidad de Columbia, y sus colegas informaron que después de una breve tarea de hablar en público en la que se pidió a los participantes que se defendieran de una supuesta transgresión, aumentaron los niveles de ADN mitocondrial flotante en el torrente sanguíneo. , lo que indica que las mitocondrias habían expulsado su material genético.

Este tipo de daño mitocondrial y liberación de ADN podría contribuir a enfermedades humanas donde la inflamación parece jugar un papel, incluso en ausencia de una infección, como cáncer, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos, dice West.

Él y otros también sospechan que la inflamación inducida por las mitocondrias puede ser un factor clave del envejecimiento en sí. En un estudio reciente, el equipo de West demostró que los ratones diseñados para tener ADN mitocondrial inestable envejecían más rápidamente, desarrollando problemas como pérdida de cabello y hueso y muriendo prematuramente. La eliminación de los elementos del sistema inmunológico activados por el ADN de las mitocondrias revirtió este proceso, extendiendo la esperanza de vida de los animales alrededor de 40 días. (Estos resultados se publicaron antes de la publicación en bioRxiv y aún no han sido revisados ​​por pares). Si la investigación futura lo confirma, proporcionaría evidencia de que el envejecimiento, al menos en estos ratones, se debe en parte al daño mitocondrial, dice West.

Mitocondrias polivalentes

Las mitocondrias tienen otras funciones que ayudan a mantener una función cerebral saludable, o causan problemas cuando no funcionan. Por ejemplo, las mitocondrias ayudan a controlar el equilibrio de subproductos potencialmente tóxicos del metabolismo celular llamados especies reactivas de oxígeno y la síntesis de hormonas del estrés como el cortisol. Las mitocondrias también son muy dinámicas: se comunican entre sí a través de moléculas de señalización y conexiones físicas. Continuamente se someten a fisión, donde una gran mitocondria se divide en dos más pequeñas, o fusión, cuando se combinan. Estas interacciones continuas también pueden influir en la función y el comportamiento del cerebro de formas que los investigadores apenas comienzan a darse cuenta.

Carmen Sandi, neurocientífica del comportamiento del Instituto Federal Suizo de Tecnología, y su grupo han examinado las mitocondrias en ratones con altos niveles de comportamientos similares a la ansiedad, como menos disposición a pasar tiempo en áreas abiertas. Descubrieron que en esos animales, las mitocondrias en las neuronas del núcleo accumbens, un área del cerebro involucrada en el procesamiento de la recompensa, eran menos hábiles para producir ATP en comparación con las que se encuentran en los animales que mostraban niveles más bajos de ansiedad. Los animales de alta ansiedad también mostraron niveles más bajos de una enzima involucrada en la fusión, lo que permite que las mitocondrias combinen y mezclen sus contenidos para apoyarse entre sí en momentos de necesidad. Aumentar el nivel de esta proteína no solo restauró la función mitocondrial, sino que también redujo los comportamientos ansiosos, encontraron los investigadores.

Hallazgos como estos dan a los científicos motivos para esperar que algún día puedan desarrollar tratamientos para trastornos cerebrales que se dirijan a estos orgánulos. Frye, por ejemplo, inició recientemente un ensayo clínico para investigar si los suplementos de nutrientes pueden revertir las anomalías mitocondriales que su equipo ha encontrado en niños con autismo. Wallace agrega que los investigadores ya conocen muchos tratamientos potenciales   que ayudan a impulsar la función de las mitocondrias, desde medicamentos hasta intervenciones conductuales, como el ejercicio .

Llevará tiempo probar estas intervenciones. Por ahora, los científicos están ocupados desentrañando la multitud de funciones que tienen las mitocondrias en el cerebro. Gran parte de este trabajo es aún preliminar, pero la evidencia proveniente de una variedad de disciplinas, incluidas la neurociencia, la inmunología y la psicología, tiene a los científicos entusiasmados con el futuro. Hay mucho espacio para nuevos descubrimientos sobre las mitocondrias, dice Sandi. «Creo que están haciendo mucho más de lo que los neurocientíficos han creído en el pasado».